Les antibiotiques sont parmi les classes de médicaments les plus fréquemment prescrites et on estime qu’environ 50% de l’utilisation d’antibiotiques, en ambulatoire et en hospitalisation, est inappropriée.
Contrairement à d’autres classes de médicaments, chaque utilisation inappropriée d’antibiotiques a des conséquences potentielles sur la santé publique : elle peut non seulement nuire au patient (effets indésirables, toxicité, surinfection par par exemple C. Difficile, mortalité accrue chez les patients en soins intensifs) mais également à la société en exerçant une pression sélective inutile conduisant à des bactéries résistantes. Il en résulte des coûts excessifs, comprenant non seulement les coûts d’achats des médicaments, mais aussi les coûts découlant de la gestion des complications, des séjours prolongés à l’hôpital, et les coûts associés à l’émergence de la résistance aux antibiotiques.
On parle de mauvais usage des antibiotiques, lorsque ceux-ci sont utilisés hors infection bactérienne, ou que les 5 D ne sont respectés :
- Drug : le bon antibiotique
- Dose : le bon dosage
- Delivery : la bonne voie d’administration (IV ou per os)
- Duration : la bonne durée
- Deescalation : la bonne désescalade au bon moment de l’antibiotique. La désescalade antibiotique est une stratégie ayant un double but : assurer l’adéquation de l’antibiothérapie initiale probabiliste et diminuer l’émergence des germes multirésistants. Stricto sensu, la désescalade ne peut s’appliquer que chez les patients présentant, après 48 à 72 heures d’évolution, à la fois une amélioration de leur état clinique et des prélèvements bactériologiques positifs. La désescalade consiste à adapter étroitement le spectre de l’antibiothérapie curative à l’antibiogramme.
Les antibiotiques peuvent être utilisés :
- prophylactiquement pour prévenir l’infection,
- préemptivement pour arrêter l’infection,
- empiriquement pour fournir un contrôle initial et précoce de l’infection en l’absence de connaissance de son étiologie,
- et définitivement/curativement pour guérir l’infection d’une étiologie ou de sensibilité antimicrobienne connue.
PRINCIPES DE BASES PHARMACODYNAMIQUE (PD) ET PHARMACOCINETIQUE (PK) DES ANTIBIOTIQUES
Il est important de prendre en compte les propriétés de liaisons aux protéines plasmatiques des antibiotiques :
- Les molécules non liées aux protéines plasmatiques seront celles qui exerceront leurs effets antibiotiques et qui diffuseront au niveau des sites extravasculaires
- Le pourcentage de liaison aux protéines plasmatiques influencera la vitesse d’élimination de l’antibiotique
Les mesures pharmacodynamiques les plus couramment utilisées de l’activité antimicrobienne in vitro contre les agents pathogènes est la concentration minimale inhibitrice (CMI), et la concentration minimale bactéricide (CMB). La CMI décrit la concentration la plus faible d’un antibiotique capable d’inhiber la croissance visible d’un organisme in vitro, alors que la CBM est la plus basse concentration d’un antibiotique pour atteindre 99,9% de destruction bactérienne.
Les trois indices PK / PD les plus courants utilisés pour prédire la réponse aux antibiotiques sont :
- rapport de la concentration maximale libre du principe actif par rapport à la CMI. L’efficacité d’un antibiotique est alors concentration-dépendante
- la durée du temps où la concentration de PA libre reste au-dessus de la CMI. On dira alors que l’efficacité de l’antibiotique est temps-dépendant
- et l’aire sous la courbe de la zone libre au-dessus de la CMI.
Certains antimicrobiens présentent également des effets « rémanents » post-antibiotiques qui permettent une inhibition persistante des bactéries après l’élimination de l’antibiotique du corps.
Ces 4 paramètres permettent de définir les plans de prise optimale des antibiotiques, pour en maximiser l’effet.
Par exemple, les aminoglycosides, les fluroquinolones, la daptomycine et le métronidazole ont démontré une bactéricémie concentration-dépendante et des effets « rémanents » post-antibiotiques. Ainsi, avec de tels antibiotiques, la stratégie appropriée est l’administration de grandes doses mais espacées. Une concentration maximale de médicament permettra de maximiser l’efficacité bactéricide, et les effets post-antibiotiques permettront de maintenir l’activité antibactérienne entre les doses.
La pratique d’une dose quotidienne unique d’aminosides et de certaines fluoroquinolones est construite autour de ce principe.
Egalement, des modèles in vitro de Pseudomonas aeruginosa, lorsqu’ils sont exposés à diverses concentrations de médicament de l’aminoglycoside démontrent que l’augmentation des concentrations de médicament plusieurs fois au-dessus de la CMI élimine les bactéries plus rapidement. L’activité bactéricide optimale pour les aminoglycosides est atteinte lorsque la concentration est au moins 8-10 fois supérieure à la CMI. Cela permet de réduire les effets ototoxiques potentiels, qui sont dose-cumulée-dépendants et non dose-maximale administrée-dépendant.
Les B-lactames en revanche présentent une efficacité dépendante du temps d’exposition avec très peu d’effets « rémanents » post-antibiotiques. Dans ces circonstances, l’objectif est d’augmenter la durée d’exposition du pathogène à des concentrations efficaces de l’antibiotique (supérieures à la CMI du pathogène) sur des prises fréquentes et régulières ou continues.
RÉSISTANCE AUX ANTIBIOTIQUES
Les résistances bactériennes apparaîtront quelque soit la dose (sous ou sur-dosage) utilisée. C’est un phénomène inévitable lié à l’utilisation même de l’antibiotique, dû à la pression sélective que les antibiotiques exercent sur les bactéries.
La résistance antimicrobienne est reconnue comme l’une des plus grandes menaces de la santé humaine dans le monde entier par l’OMS. Les antimicrobiens sont des ressources non renouvelables. Les bactéries acquièrent principalement les résistances par l’un des deux mécanismes : mutations génétiques avec une pression sélective exercée par les antibiotiques, ou transfert de gène horizontal.
La procalcitonine (PCT) est considérée comme étant l’un des meilleurs marqueurs de l’infection bactérienne systémique et de son suivi. La concentration en PCT est élevée en cas d’infection bactérienne, mais est normale si l’origine est virale. Une revue systématique a inclus 26 essais contrôlés randomisés (réalisés dans 12 pays, 6700 participants au total) et a montré que le dosage de la PCT permet de diminuer la mortalité, la consommation d’antibiotiques et le risque d’effets indésirables associés aux antibiotiques.
RÉSISTANCE CHEZ LES BACTÉRIES GRAM POSITIF
Il y a trois organismes gram-positifs pour lesquels la résistance est maintenant commune : Staphylococcus aureus, les entérocoques et streptococcus pneumoniae.
Le traitement de choix contre le Staphylococcus Aureus Résistant à la Méticilline (SARM) est la vancomycine, sachant que l’on trouve maintenant également des Staphylococcus Aureaus Résistant à la Vancomycine (SARV). Ce sont les SARM avec une CMI intermédiaire ou élévée qui sont le plus susceptible de se transformer en SARV. Presque toute la résistance à la méthicilline est dûe au gène mecA, bien que la résistance dûe au gène mecC ait été signalée principalement en Europe. Le gène mecA fait partie d’un élément génétique mobile appelé la cassette staphylococcique chromosome « mec ». Les preuves suggèrent que le SARM a acquis le gène mecA par transfert de gène horizontal à partir de Staphylococcus à coagulase négative.
Les Enterocoque Résistant à la Vancomycine (VRE) se sont répandus au fur et à mesure que l’utilisation de la Vancomycine a été répandue contre le SARM. La résistance à la vancomycine chez les espèces d’Enterococcus est médiée par l’opéron de résistance à la vancomycine (ou Van). Il y a également les entérocoques résistants au Linezolid, qui est un des antibiotiques de choix contre les VRE.
Les Streptococcus Pneumoniae résistants aux ATB représentent jusqu’à 30 % des infections. La lente émergence de la résistance à la pénicilline est le résultat de mutations chromosomiques qui altèrent ses protéines de liaison à la pénicilline, la cible des antibiotiques bêta-lactamines.
RÉSISTANCE CHEZ LES BACTÉRIES GRAM NÉGATIF
Parmi les mécanismes employés par les bactéries Gram négatif pour prévenir l’action des bêta-lactamines, il y a :
- la mutation des porines
- les pompes à efflux
- les enzymes bêta-lactamases, y compris les enzymes bêta-lactamases inductibles (produites uniquement s’il y a présence d’une b-lactamine dans le milieu de culture)
- les bêta-lactamases à spectre étendu (BLSE)
- les carbapénémases.
Jusqu’à ces dernières années, une grande partie de la préoccupation à propos de la résistance des Gram négatif a mis l’accent sur l’expression des BLSE. Les BLSE sont des enzymes qui confèrent une résistance à la plupart des antibiotiques à base de bêta-lactamines. L’émergence généralisée de BLSE a été liée à l’ascension de E. coli, un membre commun de la flore intestinale humaine.
L’antibiotique de choix pour traiter les bactéries Gram négatif BLSE positif sont les carbapenemes, b-lactamines ayant le spectre le plus large. Malheureusement, un nouveau problème est apparu, à savoir les entérobactéries résistantes au carbapénème. Bien que plusieurs mécanismes puissent expliquer cela, la principale préoccupation depuis le début des années 1990 a été l’émergence d’enzymes désactivant les carbapénèmes : les carbapenemases.
ALLERGIE AUX ANTIBIOTIQUES
Les allergies aux antibiotiques sont une raison fréquente pour donner aux patients des antibiotiques de deuxième ou troisième ligne. Il est néanmoins important de vérifier les allergies aux antibiotiques car certaines alternatives peuvent avoir une efficacité inférieure.
L’utilisation d’un agent inférieur ou d’un antibiotique à spectre plus large en raison d’une allergie possible peut entraîner une résistance aux médicaments. Il peut également y avoir des implications directes et indirectes en termes de coûts, car le fait d’être étiqueté allergique à la pénicilline a été associé à une hospitalisation prolongée, à une augmentation des infections pharmacorésistantes graves et à des retards dans la résolution des symptômes infectieux.
Les éruptions cutanées font partie de nombreuses réactions antibiotiques et les caractériser avec précision est extrêmement utile dans la qualification du risque pour une administration future. Ainsi, une éruption urticaire immédiate avec angioedème devrait être vue différemment d’une éruption papuleuse maculaire légère qui s’est progressivement résolue sans aucun soin médical.
La tryptase peut être mesurée dans le sérum et devrait être établie si l’anaphylaxie est suspectée, mais doit être fait dans un délai précis. Elle atteint son maximum environ une heure après le début d’une réaction d’hypersensibilité de type immédiat et ensuite diminue pendant plusieurs heures. Donc, elle n’est utile que précocement. Pour une évaluation rétrospective, des tests cutanés peuvent être réalisés et interprétés par un allergologue et peut être fait avec plusieurs antibiotiques.
Attention, les antihistaminiques peuvent produire de faux négatifs. Les tests cutanés négatifs doivent être suivis par un test de réintroduction pour tirer des conclusions.
La pénicilline est l’une des causes les plus fréquentes de réactions antibiotiques : environ 10% des patients signaleront une histoire d’allergie à la pénicilline. Parmi eux, environ 90% sont en fait capable de tolérer la pénicilline. Le plus souvent, l’amoxicilline est associée avec un taux élevé d’éruptions maculaires retardées habituellement dans le cadre d’une infection virale concomitante.
La vancomycine produit le plus souvent le syndrome de « l’homme rouge ». La prémédication avec des antihistaminiques et une réduction du débit de perfusion à 30 à 50% sont suffisantes pour résoudre le problème.
INFECTION URINAIRE
La plupart des infections des voies urinaires chez les hommes sont considérées compliquées en raison de la pénétration limitée des antimicrobiens dans le tissu prostatique.
Chez la femme, jusqu’à 95% des cystites non compliquées et pyélonéphrites sont causées par E. coli. Les recommandations ont été modifiées en raison de l’évolution des résistances bactériennes aux antibiotiques. Dorénavant, les fluoroquinolones doivent être évitées en première ligne, et en cas de traitement antérieur dans les 6 mois par cette classe thérapeutique. En cas de choix de fluoroquinolone, l’ofloxacine devra être préférée à la ciprofloxacine (préservée pour une action anti-pyocyanique).
Les patients peuvent avoir une bactériurie en l’absence de symptômes. À l’exception de la grossesse, et peut-être quelques autres circonstances, les patients asymptomatiques ne doivent pas être examinés pour la présence de bactériurie et si détectée, ils ne devraient pas recevoir une antibiothérapie.
Non seulement l’antibiothérapie dans de tels cas n’est pas justifiée, mais des preuves récentes montrent que l’usage inapproprié d’antibiotiques pour traiter les batériuries asymptomatiques chez les femmes augmentent de plus de 3 fois le risque de récurrence d’infection symptomatique. De même, les candidoses asymptomatiques ne devraient pas être traitées avec des agents antifongiques.
INFECTION RESPIRATOIRE HAUTE
Plus de la moitié de tous les patients qui reçoivent un diagnostic d’une infection respiratoire aiguë reçoivent une prescription d’antibiotique, malgré le fait qu’une proportion écrasante de ces infections soient causées par des virus. En conséquence, ils ne répondent pas à l’antibiothérapie.
INFECTION DES TISSUS CUTANÉS ET TISSUS MOUS
Les staphylococcus aureus représentent la majorité des infections bénignes de la peau et des tissus mous purulents, avec dans plus de 50% des cas un SARM.
En l’absence de facteurs de risques épidémiologiques spécifiques, la majorité des infections non purulentes de la peau et des tissus mous sont causées par des streptocoques β-hémolytiques.
Il faut savoir que pour le traitement des abcès cutanés, l’incision avec le drainage sont la norme, et suffisent largement. L’antibiothérapie associée n’a pas prouvé son efficacité.
PROPHYLAXIE CHIRURGICALE
Selon les recommandations de l’OMS, une prophylaxie antimicrobienne chirurgicale doit être administrée uniquement dans les 120 minutes précédant l’incision chirurgicale, et devra être limitée à la durée de la chirurgie. Il y a une accumulation de preuves que des doses postopératoires supplémentaires d’antimicrobiens ne réduisent pas davantage le risque infectieux.
Malheureusement, les prophylaxies chirurgicales sont prolongées après la procédure chirurgicale dans plus de 50% des cas.
SEPSIS
Les principes importants dans la prise en charge des patients atteints de sepsis sont :
- Une antibiothérapie empirique efficace instaurée dans l’heure suivant sa reconnaissance.
- La thérapie empirique réévaluée au moins une fois par jour.
- Une date d’arrêt d’antibiotique formel, précisée lorsque des données adéquates sont disponibles (habituellement de 48 à 72 heures) et que la thérapie est correctement ajustée.
SWITCH IV / PER OS
Les patients hospitalisés recevant un traitement antimicrobien sont généralement débutés en intraveineux. Il y a des antibiotiques qui ont une biodisponibilité extrêmement élevée et qui peuvent donc être convertis en thérapie orale une fois que le patient répond à certains critères.
Les antibiotiques à haute biodisponibilité comprennent les fluoroquinolones, le linézolide, le métronidazole, la clindamycine et le triméthoprime/sulfaméthoxazole.
Les antifongiques à haute biodisponibilité comprennent le fluconazole et le voriconazole.
Il n’y a que dans le cas de méningites et d’endocardites où il est préférable de conserver une administration IV.
Des études ont montré que les switchs d’IV / per os d’antibiotique permettent une réduction de la durée du séjour à l’hôpital, une réduction des coûts de soins de santé, des infections réduites et une réduction de la morbidité.
AUTRES
Des études ont montré que l’un des prédicteurs les plus forts de développer une infection résistante aux antibiotiques est d’être résident d’un établissement de soins de longue durée. Dans une étude publiée en 2013, les patients avaient huit fois plus de risque de contracter un E. coli résistant aux antibiotiques lorsqu’ils étaient résidants en établissements de soins de longue durée.
EN UN MOT
Ainsi, nous devons tous assumer nos rôles de gardiens d’antibiotiques pour préserver cette ressource non renouvelable et préserver les soins médicaux tels que nous les connaissons maintenant.
Dr Ordoscopie, Pharmacien
Merci très édifiant